Si deve a Pietro Calderini (1824 – 1906), personalità di assoluto rilievo nella società valsesiana del secondo Ottocento, l’istituzione di un Museo Civico di Storia Naturale per sostenere lo studio delle scienze attraverso l’osservazione diretta di esemplari tolti dalla natura e messi a disposizione degli studenti.
Il Museo è inaugurato nel settembre del 1867, con il supporto della Società d’Incoraggiamento allo Studio del Disegno, e trova posto al primo piano del Palazzo Sociale, in quelle che sono oggi le sale della Pinacoteca dedicate a Gaudenzio Ferrari e alla pittura di Rinascimento. Dalla sua fondazione il progetto di Pietro Calderini diventa non solo luogo di istruzione per i giovani valsesiani, ma anche centro di promozione degli studi scientifici in Valsesia. Fin dalla sua istituzione, è Calderini stesso a incoraggiare chiunque lo desideri a donare preparati, oggetti o volumi scientifici per arricchire sia il Museo che la biblioteca ad esso associata. Giungono così in poco tempo reperti provenienti non solo dalla Valsesia, ma anche da zone limitrofe e dall’estero, e a essere rappresentate sono tutte le branche delle scienze e dalla storia naturale.
A quelle naturalistiche ben presto si affiancano collezioni archeologiche, etnografiche e umanistiche, rendendo il Museo una vera e propria Wunderkammer, una camera delle meraviglie innestata in Valsesia.
Nel 1906, anno della morte del suo fondatore, il Civico Museo di Storia Naturale di Varallo diventa Museo di Storia Naturale Pietro Calderini.
Il museo, posto dagli Anni Sessanta al secondo piano di Palazzo dei Musei, dal 2017 si presenta al visitatore con una nuova veste, in un allestimento che guarda al passato ma strizza l’occhio al futuro, con un percorso dedicato ai più piccoli ma che accompagna nella visita anche i più grandi.