Le prime sale del museo sono dedicate alle collezioni di Quattrocento e Cinquecento.
Sculture e affreschi raccontano l’arte del territorio nel XV secolo, tra la presenza dei Walser e gli scambi d’oltralpe nell’alta Valsesia e il radicamento della cultura lombarda nella bassa valle.
Sul finire del Quattrocento è fondato il Sacro Monte di Varallo, che spalanca le porte a una nuova modernità: il museo ne espone le più antiche testimonianze in scultura e in pittura. Tra queste muove i primi passi Gaudenzio Ferrari che, nell’arco di un ventennio, lascia a Varallo capolavori come il tramezzo di Santa Maria delle Grazie, affrescato con le Storie della Vita e della Passione di Cristo, e le cappelle della Crocifissione e dell’Arrivo dei Magi al Sacro Monte. La Pinacoteca ospita affreschi e tavole che raccontano gli anni giovanili dell’artista.
Da Gaudenzio Ferrari si passa ai suoi allievi, Bernardino Lanino e Fermo Stella da Caravaggio, che ne mantengono viva l’eredità sul territorio, lavorando a più riprese in Valsesia: tra le opere esposte ci sono pitture che provengono da antiche cappelle del Sacro Monte andate distrutte.
Tra la lunga fortuna dei modelli gaudenziani e nuove aperture verso la più moderna cultura manierista, scorre il secondo Cinquecento in Valsesia fino a lasciare il passo al secolo successivo.